Канцерогенное действие ароматических аминосоединений
Канцерогенные ароматические аминосоединения вызывают доброкачественные (папилломы) и злокачественные опухоли мочевого пузыря. Заболевание проявляется в виде острого или хронического воспаления. Однако такие же явления могут развиться и при раздражении слизистой мочевого пузыря неканцерогенными соединениями (диметиланилин, нитроанилин). По данным Goldblatt; Hueper; Hueper, Conway, опухоли в большинстве случаев развивались после 10 лет работы с канцерогенными ароматическими аминами, по Темкину — в 40% случаев опухоли развились при стаже не более 5 лет и в 24% — не свыше 3 лет. От момента окончания контакта с этими веществами до выявления опухолей проходит от 14 месяцев до 34 лет — в среднем 13 лет. Указываются и более значительные сроки.
Роль отдельных соединений в патогенезе профессионального рака мочевого пузыря долго оставалась спорной. Причины этого заключаются в частых переводах рабочих из одного производства в другое, а в особенности в том, что канцерогенные и неканцерогенные соединения часто получают в одном и том же цехе. Именно поэтому долгое время существовало не подтвердившееся в дальнейшем представление о существовании «анилинового рака». В настоящее время установлено, что рак могут вызывать прежде всего β-нафтиламин, бензидин и 4-аминодифенил. Наиболее канцерогенным является β-нафтиламин, производство которого в СССР прекращено (Плисс). Большинство авторов считает доказанной и канцерогенность α-нафтиламина, хотя в опытах на животных это установить не удалось. Опухоли ни разу не были отмечены у рабочих, имеющих дело с готовым α-нафтиламином вне цеха, где он производится, например при сульфировании его для получения нафтионовой кислоты (Темкин). Возможно, что канцерогенным действием обладает не сам α-нафтиламин, а один из промежуточных продуктов или примесь β-нафтиламина, содержание которого доходит до 5—10%.
Эксперименты на животных показали также выраженные канцерогенные свойства бензидина и таких его производных, как 3,3'-дихлорбензидин, о-толидин и 3,3'-дигидроксибензидин (Плисс).
Соединения, содержащие гидроксил и аминогруппу в орто-положении друг к другу в ароматической системе, могут действовать канцерогенно как сами по себе, так и в результате их превращений в другие вещества (Clayser;). Однако далеко не все о-аминофенолы канцерогенны. Введение метильной группы в орто-положение в 4-аминодифениле усиливает, а в мета-положение — уменьшает канцерогенность (Williams). Полностью ингибируются канцерогенные свойства 4-ацетиламинодифенила при включении метального радикала в положение 4'. Перемещение ацетиламиногруппы из положения 4 в положение 2 почти полностью снимает способность вещества вызывать опухоли мочевого пузыря у собак. Природа заместителя в молекуле 4-аминодифенила влияет на локализацию новообразования. Незамещенное соединение вызывает у крыс опухоли кишечника и печени, 3,2'-диметил-4-аминодифенил — кишечника, 3-метокси-4-аминодифенил — мочевого пузыря, 4'-фтор-4-аминодифенил — опухоли почек, печени и кишечника, а 4'-хлор- и 4'-бромпроизводные неактивны (Беджер).
Фтор- и хлорпроизводные (хлор в положении 3', фтор в положениях 2' или 4') 4-диметиламиностильбена обладают более выраженными опухолеродными свойствами, чем исходное соединение. Канцерогенная активность была понижена при введении метила в положения 2', 3' или 4'.
Введение в молекулу 3,3'-дихлорбензидина брома в положение 5,5' полностью снимает канцерогенность соединения.
Установлена канцерогенность п-нитродифенила (Deichmann et al.) и 4-нитростильбена. Поэтому нужно считать возможным, что рак способны вызывать и некоторые нитроаналоги ароматических аминосоединений, вероятно в результате восстановления в организме групп NO2 в NH2.
Считают, что производные дифенила должны быть канцерогенны, если содержат одну или две аминогруппы (а возможно, нитрогруппы) в пара-положениях, независимо от характера связи между бензольными кольцами:
Эти соображения можно использовать лишь для предварительного отбора веществ и изучения в опытах на животных (Плисс).
Канцерогенное действие ароматических аминосоединений весьма зависит от их всасывания, распределения, превращений в организме, равно как от путей выделения и его скорости. Они поступают в организм при вдыхании и через кожу, реже через пищеварительный тракт (Müller). Отсутствие опухолей в местах первичных контактов между веществом и тканями (кожа, легкие) объясняют тем, что в организме из введенных соединений образуются канцерогенные продукты, выделяющиеся в основном через почки. Так, из β-нафтиламина в конечном итоге образуется канцерогенный 2-амино-1-нафтол; из мочи животных было получено еще 16 других продуктов превращений β-нафтиламина, но они не обладают выраженными канцерогенными свойствами (Boyland). Выделяется 2-амино-1-нафтол в виде парного соединения с глюкуроновой кислотой, но его канцерогенность проявлялась лишь после гидролиза под влиянием фермента β-глюкуронидазы. Активность последней удавалось подавлять 1,4-сахаролактоном; высказывались надежды использовать это для предупреждения возникновения опухолей (Boyland). Возникла и концепция N-гидроксилирования (Вейсбургер, Вейсбургер). При скармливании животным β-нафтиламина в моче был обнаружен β-нафтилгидроксиламин, обладающий большей канцерогенной активностью, чем исходное соединение. В настоящее время представляется возможным переход N-гидроксиламина в о-аминофенол. N-Гидроксипроизводные обнаружены при метаболизме 2-ацетиламинофлуорена, 4-ацетиламинодифенила, 4-аминостильбена и др. Установлено также, что 4-аминодифенил выделяется из организма в виде 4-аминодифенилбисульфата и 3-гидрокси-4-аминодифенила, а бензидин превращается в 3-гидроксибензидин и в его кислый сернокислый эфир.
Ниже приводится перечень ароматических аминосоединеиий и некоторых веществ, сходных с ними по структуре, обладающих канцерогенными свойствами. Список этот составлен как на основании достоверно установленных заболеваний рабочих на производстве, так и (в большей части случаев) в соответствии с данными длительных опытов на животных (Hartwell; Shubik, Hartwell; Survey of Compounds etc.).
