Неорганическая
Органическая
Коллоидная
Биологическая
Биохимия
Токсикологическая
Экологическая
Химическая энциклопедия
Советская энциклопедия
Справочник по веществам
Гетероциклы
Теплотехника
Углеводы
Квантовая химия
Моделирование ХТС
Номенклатура
Таблица Менделеева
Неорганические реакции
Органические реакции
Молярные массы
Форматирование формул
Редактор формул
Уравнивание реакций
Электронное строение атомов
Игра «Таблица Менделеева»
Термодинамические свойства
Конвертер величин
Гальванопара
Форум
Лекарства
Фармацевтика
Термины биохимии
Коды загрязняющих веществ
Стандартизация
Каталог предприятий


Витамин В12

Витамин В12 (кобаламин; антианемический витамин) выделен из печени в кристаллическом виде в 1948 г. Задолго до этого было известно, что в печени животных содержится особое вещество, регулирующее процесс кроветворения и оказывающее лечебный эффект при пернициозной (злокачественной) анемии у людей. Однако только в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала его структуру, включая трехмерную пространственную конфигурацию, главным образом при помощи физических методов исследования (рентгенографическая кристаллография). На основании этих данных, а также результатов изучения химического состава для витамина В12 было предложено следующее строение:

Витамин B12 (кобаламин)

В молекуле витамина В12 центральный атом кобальта соединен с атомами азота четырех восстановленных пиррольных колец, образующих порфириноподобное корриновое ядро, и с атомом азота 5,6-диметил-бензимидазола . Кобальтсодержащая часть молекулы витамина представляет собой планарную (плоскостную) фигуру; по отношению к ней перпендикулярно расположен нуклеотидный лиганд, который, помимо 5,6-диметилбензимидазола, содержит рибозу и остаток фосфата у 3-го атома углерода. Вся структура получила название «кобаламин». Были получены производные витамина В12, содержащие ОН-группу (оксикобаламин), хлор (хлоркобаламин), Н2О (аквакобаламин) и азотистую кислоту (нитрито-кобаламин). Из природных источников были выделены, кроме того, аналоги В12, которые вместо 5,6-диметилбензимидазола содержали 5-окси-бензимидазол, или аденин, 2-метиладенин, гипоксантин и метилгипок-сантин. Все они обладали меньшей биологической активностью, чем ко-баламин. Обычно витамин В12 выделяют из микробной массы или животных тканей, используя растворы, содержащие ионы цианида, которые выполняют роль 6-го лиганда кобальта. Однако цианокобаламин метаболически неактивен. В состав В12-коферментов вместо CN входит остаток 5-дезоксиаденозина или метильная группа.

У человека и животных недостаток витамина В12 приводит к развитию злокачественной макроцитарной, мегалобластической анемии. Помимо изменений кроветворной функции, для авитаминоза В12 специфичны также нарушения деятельности нервной системы и резкое снижение кислотности желудочного сока. Оказалось, что для активного процесса всасывания витамина В12 в тонкой кишке обязательным условием является наличие в желудочном соке особого белка – гастромукопротеина, получившего название внутреннего фактора Касла, который специфически связывает витамин В12 в особый сложный комплекс. Точная роль этого фактора во всасывании В12 не выяснена. Предполагают, что в связанном с этим фактором комплексе витамин В12 поступает в клетки слизистой оболочки подвздошной кишки, затем медленно переходит в кровь портальной системы, а внутренний фактор подвергается гидролизу (распаду). Следует указать, что В12 поступает в кровь портальной системы не в свободном состоянии, а в комплексе с двумя белками, получившими название транскобаламинов I и II, один из которых выполняет функцию депо В12 (I), поскольку он более прочно связывается с витамином В12. Поэтому нарушение синтеза внутреннего фактора в слизистой оболочке желудка приводит к развитию авитаминоза В12 даже при наличии в пище достаточного количества кобаламина. В подобных случаях витамин с лечебной целью обычно вводят парентерально или с пищей, но в сочетании с нейтрализованным желудочным соком, в котором содержится внутренний фактор. Подобный метод лечения эффективен при пернициозной анемии. Это указывает на существование определенной связи между развитием злокачественной анемии у человека и нарушением функций желудка. Можно, вероятно, утверждать, что пернициозная анемия, хотя и является следствием авитаминоза В12, но развивается на фоне органических поражений желудка, приводящих к нарушению синтеза в клетках слизистой оболочки желудка внутреннего фактора Касла, или после тотального удаления желудка хирургическим путем.

Витамин В12 используется в клинике для лечения не только перни-циозной анемии, но и других ее форм – мегалобластических анемий с неврологическими нарушениями, которые обычно не поддаются лечению другими витаминами, в частности фолиевой кислотой.

Биологическая роль. Выявлены ферментные системы, в составе которых в качестве простетической группы участвуют не свободный витамин В12, а так называемые В12-коферменты, или кобамидные коферменты. Последние отличаются тем, что содержат 2 типа лигандов: метильную группу и 5'-дезоксиаденозин. Соответственно различают метилкобаламин СН312 и дезоксиаденозилкобаламин. Превращение свободного витамина В12 в В12-коферменты, протекающее в несколько этапов, осуществляется в организме при участии специфических ферментов в присутствии в качестве кофакторов ФАД, восстановленного НАД, АТФ и глутатиона. В частности, при образовании 5-дезоксикобаламинового кофермента АТФ подвергается необычному распаду с отщеплением три-фосфатного остатка по аналогии еще с одной единственной реакцией синтеза 5-аденозилметионина из метионина и АТФ (см. главу 12). Впервые В12-коферменты были выделены Г. Баркером и сотр. в 1958 г. из микроорганизмов, позже было доказано их существование в тканях животных.

Химические реакции, в которых витамин В12 принимает участие как кофермент, условно делят на 2 группы в соответствии с его химической природой. К первой группе относятся реакции трансметилирования, в которых метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы (реакции синтеза метионина и ацетата).

Синтез метионина требует, помимо гомоцистеина, наличия N5-метил-ТГФК и восстановленного ФАД и протекает согласно уравнению:

Синтез метионина

Фермент, катализирующий эту реакцию, был открыт в печени человека и ряда животных, а также у микроорганизмов. Получены доказательства, что механизм реакции включает перенос метильной группы N5-СН3-ТГФК на активный центр фермента с образованием метил-В12-фермента и последующий перенос этой группы на гомоцистеин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое при авитаминозе В12, приводит к накоплению N5-СН3-ТГФК и соответственно выключению из сферы химических реакций еще одного важного кофермента.

Вторая группа реакций при участии В12-коферментов заключается во внутримолекулярном переносе водорода в реакциях изомеризации. Механизм этих реакций соответствует схеме:

Группа реакций при участии В12-коферментов заключается во внутримолекулярном переносе водорода в реакциях изомеризации

Видно, что протон водорода движется (перемещается) между двумя соседними атомами углерода и не обменивается с протонами воды. Предполагают, что сначала водород от субстрата переносится на 5-дезокси-кобаламин, а затем обратно на субстрат, меняя местоположение. Например, глутаматмутазная реакция (взаимопревращения глутаминовой и β-метиласпарагиновой кислот), метилмалонилмутазная реакция (обратимое превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА), глицерол- и диол-дегидратазные реакции, ферментативные реакции восстановления рибо-нуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов и др. В организме человека из указанных процессов открыта только реакция изомеризации метил-малонил-КоА в сукцинил-КоА.

Реакция изомеризации метил-малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А

Следует подчеркнуть, что реакция изомеризации метилмалонил-КоА требует наличия 5'-дезоксиаденозилкобаламина в качестве кофермента, в то время как реакция метилирования (см. ранее) нуждается в метилкобала-мине. Этими обстоятельствами могут быть объяснены некоторые биохимические симптомы недостаточности витамина В12, в частности метил-малонилацидурия и гомоцистинурия. Кроме того, описаны болезни, обусловленные наследственными дефектами синтеза только дезоксиаденозил-кобаламина или обоих В12-коферментов; в этих случаях даже 1000-кратная доза витамина В12 не оказывала лечебного эффекта. В настоящее время высказывается предположение о более широком участии В12-коферментов в ферментативных реакциях трансметилирования, дезаминирования (например, этаноламиддезаминазная реакция) и др. Предстоит, однако, приложить немало усилий, чтобы выяснить молекулярные механизмы действия витамина В12 на процесс кроветворения. Положительный эффект при лечении пернициозной анемии полусырой печенью обусловлен, как стало известно, наличием витамина В12, хотя следует указать, что большего лечебного эффекта можно добиться при одновременном введении внутреннего фактора слизистой оболочки желудка.

Распространение в природе и суточная потребность. Витамин В12 является единственным витамином, синтез которого осуществляется исключительно микроорганизмами; ни растения, ни ткани животных этой способностью не наделены. Основные источники витамина В12 для человека – мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Главным местом накопления витамина В12 в организме человека является печень, в которой содержится до нескольких миллиграммов витамина. В печень он поступает с животной пищей, в частности с мясом, или синтезируется микрофлорой кишечника при условии доставки с пищей кобальта. Суточная потребность в витамине В12 для взрослого человека составляет около 3 мкг (0,003 мг).

Предыдущая страница | Следующая страница

СОДЕРЖАНИЕ


     © ХиМиК.ру




Реклама   Обратная связь   Дизайн