Канцерогенное действие нитрозосоединений

Многие из нитрозосоединений обладают чрезвычайно выраженной канцерогенной активностью и поражают животных различных видов (от рыб до обезьян). Опухоли возникают сравнительно быстро и располагаются в различных органах. При содержании в пище 0,005% диметилнитрозамина почти у всех крыс в течение года возникли опухоли печени.

Химические свойства. Под влиянием УФ-лучей и в кислой среде отщепляют нитрозогруппу, образуя вторичные амины. Могут также восстанавливаться и образовывать несимметричные производные гидразина. Моноалкилнитрозамины способны к таутомерному превращению в соли диазония — активные алкилирующие агенты.

Общая характеристика канцерогенного действия. Вызывают опухоли различного строения. Локализация опухолей может меняться в зависимости от дозы (низкие дозы диметилнитрозамина вызывают опухоли печени, а высокие — почек) и пути введения. Ряд нитрозосоединений обладает селективным канцерогенным действием. Так, бутилбутанолнитрозамин вызывает опухоли преимущественно мочевого пузыря; N-метил-N-нитрозанилин — пищевода; нитрозоморфолин — печени; N-нитрозотриметилмочевина — органов нервной системы; N-нитрозо-N-этилуретан, N-нитрозометилмочевина и метилазоксиметанол — кишечника. Диазоуксусный эфир при внутривенном введении и накожной аппликации вызывает опухоли кожи. Большинство нитрозосоединений обладает не местным, а резорбтивным действием. При подножной инъекции дибутилнитрозамина у крыс возникают лишь опухоли мочевого пузыря, а при скармливании — также пищевода и печени. Некоторые нитрозосоединения, введенные животным в высоких дозах, вызывают опухоли спустя 2—6 месяцев. Одни и те же нитрозосоединения могут вызывать у различных видов животных разные опухоли. Например, нитрозоморфолин у мышей индуцирует опухоли легких, а у крыс — печени. Более подробные сведения о канцерогенности ряда нитрозосоединений можно найти у Druckrey et al.; Shubik, Hartwell. Показано, что многие нитрозосоединения обладают также трансплацентарным (см. Transplacental Carcinogenesis) и мутагенным действием (см. Супермутагены, а также у Мэги и Барнеса). Канцерогенное действие ряда нитрозосоединений параллельно их мутагенной активности. Канцерогенное действие нитрозосоединений объясняют алкилированием нуклеиновых кислот (в первую очередь метилированием гуанина) и белков клеток с последующим нарушением генетического кода. Выдвинуто и подтверждено опытом предположение, что биологическая активность диметилнитрозамина связана с превращением его в сильный алкилирующий агент — диазометан (Schoental).

Опасность для человека. Хотя канцерогенность нитрозосоединений для человека еще не установлена, однако результаты экспериментов свидетельствуют о чрезвычайной онкогенной опасности нитрозосоединений даже при однократном, но интенсивном воздействии (Мэги, Барнес). Установлено образование канцерогенных нитрозосоединений в природных условиях из гербицидов, в табачном дыме (N-нитрозопирролидин и нитрозонорникотин), а также в организме животных при скармливании им пищи, содержащей нитриты и нитраты и вторичные амины. Большую опасность может представлять диазометан и некоторые его предшественники, используемые в лабораторной практике. Канцерогенный нитрозометилуретан, используемый в синтезе диазометана, следует, по рекомендации Druckrey и Preussmann, заменить неканцерогенными соединениями, например п-толилметилнитрозамином, N-метил-N-нитрозо-п-толуолсульфенамидом.

Превращения в организме и выделение. Через 6 ч после введения крысам диметилнитрозамина в организме обнаруживается 30% введенной дозы, а через 24 ч диметилнитрозамин уже не обнаруживается, так как он быстро метаболизируется. Избирательное повреждение печени этим соединением объясняют действием метаболита в клетках печени. Полагают, что вещество деметилируется и образовавшиеся продукты в дальнейшем либо окисляются до СО2, либо включаются в нормальные метаболитические процессы. Эксперименты с диметилнитрозамином, меченным 15С, показали, что большое количество азота аминогруппы и нитрозогруппы превращается в аммиак. У крыс и мышей 65% радиоактивности выделялось с СО2, остальное равномерно распределялось по тканям; 7% у крыс выделялось с мочой.

Определение в биосубстратах. Полярографическое после экстракции нитрозосоединений сульфосалициловой кислотой, а также с помощью тонкослойной хроматографии и цветных реакций (Preussmann et al.). Предложен метод количественного колориметрического определения (Daiber, Preussmann). Описан также микрометод разделения и идентификации нитрозосоединений по 5-нитро-2-гидроксибензоильным производным соответствующих несимметричных диалкильных гидразинов (Neurath et al.). Подробнее см. в N-Nitroso Compounds Analysis.

Ниже представлены перечни нитрозосоединений, изученных в хронических опытах на животных (преимущественно на крысах) на канцерогенную активность.