Цитостатики
Опухоль состоит из трансформированных клеток, которые благодаря мутации растут бесконтрольно. Большинство трансформированных клеток распознаются и устраняются иммунной системой. Ослабление защитных сил организма влечет за собой быстрое развитие опухоли. Можно пытаться подавить рост опухоли методами физио- или химиотерапии. Для этих целей используют рентгеновское облучение, которое благодаря мутагенному действию блокирует размножение клеток. Еще большее применение получило подавление опухолевого роста с помощью химиотерапии. Применяющиеся для этих целей вещества носят название цитостатиков. К сожалению, как облучение, так и химиотерапия — методы недостаточно избирательные, т. е. при таком воздействии на организм повреждаются и нормальные клетки, вследствие чего часто наблюдаются побочные эффекты.
Большинство цитостатиков прямо или косвенно подавляют удвоение ДНК в S-фазе клеточного цикла. Первая группа веществ (A) взаимодействует с молекулами ДНК, блокируя при этом процессы транскрипции и репликации. Вторая группа цитостатиков (Б) подавляет синтез предшественников ДНК.
А. Алкилирующие и интеркалирующие агенты
К алкилирующим агентам относят химические соединения, образующие ковалентные связи с нуклеиновыми основаниями. Если в таких веществах имеются две реакционноспособные группировки, то в двунитевой ДНК (DNA) образуются внутри- и межмолекулярные мостики, что приводит к изгибу двойной спирали. В качестве примера можно привести циклофосфамид и неорганический комплекс цисплатин. Интеркалирующие агенты, такие, как адриамицин встраиваются между плоскостями нуклеиновых оснований за счет нековалентных связей и вызывают локальные изменения пространственной структуры ДНК.
Б. Антиметаболиты
Антиметаболитами называют ингибиторы ферментов, избирательно блокирующие метаболические пути. Большинство важных в клиническом отношении цитостатиков вмешиваются в биосинтез нуклеотидов. Многие из них являются производными нуклеиновых оснований или нуклеотидов и служат конкурентными ингибиторами соответствующих ферментов. Некоторые антиметаболиты встраиваются в ДНК и тем самым препятствуют репликации.
Введенные в организм цитостатики (помечены изображением шприца) часто действуют опосредовано, т. е. приобретают активность в результате метаболической трансформации. Так, аналог аденина 6-меркаптопурин вначале превращается в мононуклеотид тиоинозинмонофосфат [тИМФ ( tIMP )]. Из тИМФ через ряд промежуточных стадий получается тдГТФ (tdGTP) (серосодержащее производное дГТФ), который встраивается в ДНК, где образует поперечные связи и вызывает другие аномалии. Другим активным производным 6-меркаптопурина является S-метил-тИМФ, ингибитор амидофосфорибозилтрансферазы.
Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеотид-редуктазу. Как ловушка свободных радикалов это соединение нейтрализует тирозин-радикал, необходимый для функционирования редуктазы.
Два других важных цитостатика препятствуют синтезу тимина на стадии дезоксимононуклеотида. Дезоксимононуклеотид, образующийся из 5-фторурацила или соответствующего нуклеозида, ингибирует тимидилат-синтазу. Ингибирование основано на том, что атом фтора в пиримидиновом цикле не замещается на метильную группу. Кроме того, фтор содержащий аналог встраивается в ДНК.
Для тимидилат-синтазы вспомогательным ферментом является дигидрофолатредуктаза. Этот фермент принимает участие в регенерации кофермента N5,N10-метилен-ТГФ (N5,N10-methylene-ТНF): с потреблением НАДФН он восстанавливает ДГФ (DHF) до ТГФ (THF). Аналог фолиевой кислоты метотрексат, часто применяющийся цитостатик, является чрезвычайно эффективным конкурентным ингибитором дигидрофолатредуктазы. Действие цитостатика приводит к истощению клеток относительно N5,N10-метилен-ТГФ и, следовательно, к остановке синтеза ДНК.
